1.概述

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromltumor，GIST)是來源于胃腸道的一種特殊腫瘤。近年來隨著對GlsT分子病理的 深人研究和靶向藥物的應(yīng)用，GIST越發(fā)引起人們的關(guān)注。手術(shù)切除至今仍是GIST惟一根治性治療手段。但復(fù)發(fā)率極高。而放射治療很少應(yīng)用于GIST的治 療，因為其臨近器官對射線過于敏感，而腫瘤本身對射線抵抗，僅應(yīng)用于減少盆腔等部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所致的疼痛或不適川。多種化療方案被試用于殘留、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移 的GIST，但不論是阿霉素、異環(huán)磷酞胺、絲裂霉素、氮希咪胺、依托泊昔、順鉑及其他細胞毒藥物單藥還是聯(lián)合化療，客觀有效率均<7%，所以不主張 化療。對于局限在腹膜的病人術(shù)后加用腹腔內(nèi)化療，僅適用于對印度格列衛(wèi)耐藥的病人。肝動脈栓塞(HAE)是治療GlsT肝轉(zhuǎn)移有效的姑息治療手段，因為該轉(zhuǎn)移 瘤血管豐富并且它們的供血主要來源于肝動脈。因栓塞時應(yīng)用化療藥增加毒性，療效卻沒有增加，因此，栓塞時一般不主張加用化療藥物。對于因肝轉(zhuǎn)移引起的出血 肝動脈栓塞是首選。

一個選擇性的酪氨酸激酶抑制劑—甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))的發(fā)現(xiàn)及其臨床應(yīng)用開創(chuàng)了GIST靶向治療的里程碑，并在GIST的治療中取得了非常好的療效，成為靶向抗癌治療的典范。

1.GIST靶向治療

GIST的靶向治療得益于腫瘤分子機制的闡明、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)的發(fā)現(xiàn)及其在GIST中的臨床研究結(jié)果。自 1998年Hirota等發(fā)現(xiàn)5例GIST病人中均發(fā)現(xiàn)c一kit突變困，隨后在GIST中開始了關(guān)于c一kit基因和KIT蛋白表達的研究。KIT是。 一kit基因編碼的蛋白產(chǎn)物，是一跨膜的受體酪氨酸激酶，其原癌基因位于染色體4qllqlZ。正常條件下KIT配體為干細胞因子(SCF)或鐵因子 (SLF)。研究發(fā)現(xiàn)c一kit突變導(dǎo)致KIT蛋白活化在GIST發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵作用。c一kit突變后蛋白活化不依賴配體發(fā)生自身磷酸化，使細胞無 序增生、分裂，最后形成腫瘤川。甲磺酸伊馬替尼，商品名為印度格列衛(wèi)(glivec、gleevec)，曾用名ST1571，它是一個選擇性的小分子酪氨酸激 酶抑制劑，其作用靶點主要包括C-Abl、Bc的-Abl、PDGFR(血小板源性生長因子受體)以及KIT受體。一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化;二是顯 著降低配體依賴性生長。鑒于格列衛(wèi)治療GlsT的療效顯著，2002年2月被美國FDA快速批準用于治療GIST，同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會 (CPMP)批準。

2.1復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST中的應(yīng)用

Joensuu等對第1例GIST受試者成功應(yīng)用伊馬替尼的臨床報道開創(chuàng)了GIST靶向治療的里程碑。隨后人們進行了一系列的臨床試驗研究。歐洲研 究治療組織(EORTC)進行的臨床1期研究主要評價格列衛(wèi)的安全性和有效性，結(jié)果一次口服40m歲d為安全劑量，1000mg/d分二次服藥組出現(xiàn)劑量 限制性毒性。一項開放的、隨機的、多中心n期臨床研究(B222研究)，評價格列衛(wèi)治療進展期GIST的有效性。共147例病人人組，以前的任何治療方案 對他們未顯示客觀有效。共147例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST患者人組，分成400mg/d和600mg/d兩個組，結(jié)果顯示兩組的療效相似，客觀有效率 RR68.1%，疾病控制率83.7%，中位生存期達58個月，而且，在獲得PR與SD的患者其生存獲益是相似的，提示只要腫瘤可控制，就應(yīng)堅持服用印度格列衛(wèi)。

兩項正在進行中的ln期多中心臨床研究，對照高低劑量的臨床療效和安全性:40mg每日一次與40mg每日二次。北美協(xié)作組研究(50033研究) 共計人組746例，中期總結(jié)表明在隨訪超過14個月的486例GIST病人中，2個治療組間的客觀療效(43%vs41%)生存期、無進展生存期無統(tǒng)計學(xué) 差異。而且在400o9組8例進展的病人劑量增加至500mg/d后，又有7%、29%的病人又分別獲得PR，SD。歐洲與澳洲合作組研究(Eo群 CSTBSG研究)共計人組946例，中期總結(jié)表明兩組間1年客觀有效率、1年無進展存活率、低劑量組向高劑量組的交叉結(jié)果與50033研究類似。這些結(jié) 果都證實了格列衛(wèi)的臨床療效，并且也說明GIST病人初始劑量400mg/d即可，如果病情進展可以通過增加劑量，使一部分病人再次獲益。

2.2印度格列衛(wèi)在GIST新輔助、輔助治療中的應(yīng)用不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移的GIST，通過格列衛(wèi)新輔助治療達到手術(shù)切除、延長生存期的目的。

最近報道印度格列衛(wèi)新輔助治療16例GIST，平均服用伊馬替尼14個月后獲得C形PR的病人接受手術(shù)治療后可延長疾病緩解時間。 Hohenberger等報道，在應(yīng)用格列衛(wèi)后可以手術(shù)切除病灶的病人的TrP時間明顯延長，能夠風(fēng)切除者可達16個月，即使僅切除轉(zhuǎn)移灶也可使TrP達 到7個月。北京腫瘤醫(yī)院1例直腸肛管部位的GIST年輕病人，腫瘤直徑超過5cm，經(jīng)3個月口服印度格列衛(wèi)(400mg/d)，腫瘤縮小，行局部挖除保留肛門 治療，現(xiàn)隨訪3年未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

印度格列衛(wèi)在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用成為人們越來越感興趣的話題。Bumming及其合作者近來報道5例切緣陽性的病人，其無病復(fù)發(fā)間隔時間為7一13個 月。美國腫瘤外科組(AcosoG)正在進行兩組輔助研究:ACOSOGZ90OO和ACOSOGZ9001研究。部分已經(jīng)完成人組，其主要人組病人為能 夠完全切除腫瘤的高危病人〔腫瘤直徑>IOcm、腹腔內(nèi)腫瘤破裂、出血以及多灶(<5個)腫瘤〕，術(shù)后服用印度格列衛(wèi)40m留d持續(xù)1年，同歷史 情況對照。ACOSOGzgol研究是一個大的、隨機的、雙盲研究，人組病人為腫瘤直徑>3Cm、手術(shù)完全切除的病人，主要比較印度格列衛(wèi)與安慰劑在服 用1年后各治療組的情況，現(xiàn)還未完成隨訪。我國現(xiàn)在也在進行這項工作，目前人組已結(jié)束，隨訪一年尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者。另有一項隨機對比GIST手術(shù)后服 用格列衛(wèi)1年和2年臨床試驗，目前結(jié)果尚未公布，不久的將來有望獲得這些問題的答案。但綜合目前GIST治療情況以及手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點，對于高危病人: 腫瘤直徑>10cm、腹腔內(nèi)腫瘤破裂者建議至少服用格列衛(wèi)400mg/d，持續(xù)1年。

2.3格列衛(wèi)治療劑量、使用時間、安全性

印度格列衛(wèi)治療目前推薦劑量標準是40mg。常見不良反應(yīng)為水腫、惡心、腹瀉、乏力、皮疹或皮膚潮紅、腹痛、粒細胞減少等，多為輕到中度，不需要特殊治 療或停藥。最嚴重副作用為出血，發(fā)生率約5%，主要發(fā)生在腫瘤迅速縮小，組織修復(fù)尚未建立時，所以對瘤體較大，囊內(nèi)出血、或粘膜破壞的病人，如果對印度格列衛(wèi)治療極其敏感，應(yīng)加以防治出血。北京腫瘤醫(yī)院進行的臨床研究，觀察印度格列衛(wèi)臨床療效和不良反應(yīng)，因經(jīng)濟原因，部分病人劑量較歐美研究劑量偏小，但療效肯定， 生存期延長，不良反應(yīng)與國外報道相似。印度格列衛(wèi)的應(yīng)用期限還沒有一致意見，但目前國際公識是只要腫瘤得到控制，就應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用。法國肉瘤研究組一項隨機對照 1期臨床研究，連續(xù)服用印度格列衛(wèi)40m歲d一年并獲得SD以及PR、CR的GIST病人，隨機分為兩組:A組為終止治療待病情進展后再繼續(xù)服藥;B組為持續(xù) 不間斷服用格列衛(wèi)直至病情進展;結(jié)果顯示終止治療后獲得PD的病人再次服用印度格列衛(wèi)后仍可獲得療效，但兩組間無進展生存期(pFS)有顯著性差異 (P<0.001)。國內(nèi)報告復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST病人服用印度格列衛(wèi)疾病進展時間(竹P)比國外報道稍短，分析原因可能與病人因經(jīng)濟狀況自行減量或間斷 服藥有關(guān)。所以，目前仍主張持續(xù)服用直至疾病進展。2.4甲磺酸伊馬替尼臨床療效的預(yù)測印度格列衛(wèi)治療GIST取得了突破性的成功，然而仍存在療效差異以及原 發(fā)耐藥的病例。目前認為影響格列衛(wèi)療效的主要相關(guān)因素為。一kit基因突變類型。外顯子1突變的病例使用印度格列衛(wèi)療效最好，Heinrich等的研究表 明:127例病人中，外顯子1突變的病人應(yīng)用印度格列衛(wèi)的部分緩解率為83.5%，而外顯子9突變?yōu)?7.8%。B22研究同樣發(fā)現(xiàn)外顯子11、9、無C一 kit及PDGFa的患者伊馬替尼的療效分別為87%、48%和0。在缺乏C一kit突變的病例中，也有一部分病例可在印度格列衛(wèi)治療中受益，這與 PDGFR。突變有關(guān)。在兩種突變均不存在時，其療效尚不清楚。這些研究表明伊馬替尼治療GIST的療效與基因突變類型密切相關(guān)。目前，PET掃描是可以 被用來實時評價伊馬替尼系統(tǒng)治療的手段。PET掃描可以快速準確地反應(yīng)治療前后代謝情況的變化，腫瘤的敏感性或者耐藥情況。Stroobants等研究表 明，PET代謝顯像的變化與系統(tǒng)癥狀的改善和隨后CT顯效的情況一致。在該研究中，伊馬替尼治療起效可以在服藥后8天即測到。早期代謝顯像的變化與無病進 展生存期顯著相關(guān)(p＝0.0107)。

2.5甲磺酸伊馬替尼耐藥和耐藥后的治療

研究中約15%的病人在服藥2個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥，還有獲得性耐藥的產(chǎn)生，其耐藥產(chǎn)生的分子機制差異較大。同一個外顯子中可以產(chǎn)生多種突變，或者是 產(chǎn)生不同部位的點突變，因此耐藥問題的解決有待于分子機制的深人研究。另外，近2年隨著治療時間的延長，發(fā)現(xiàn)約50%本來治療有效的胃腸道間質(zhì)瘤病人在用 藥3年左右發(fā)生繼發(fā)性耐藥，這成為目前伊馬替尼治療GlsT巫待解決的難題。對于GIST伊馬替尼繼發(fā)性耐藥的機制尚不清楚。某些病人發(fā)生繼發(fā)性耐藥后， 增加伊馬替尼的用量仍顯示出一定的療效，因此有的學(xué)者認為繼發(fā)性耐藥可能與基因的擴增量增加有關(guān)，另外可能與發(fā)生新的基因突變有關(guān)，基因突變后產(chǎn)生耐藥的 原因可能是由于。一kit基因外顯子9或1突變后影響了基因結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，使之易于發(fā)生其他基因的突變。這些基因突變常位于酪氨酸激酶區(qū)，它們參與耐藥的 機制并不清楚，有學(xué)者認為基因突變后影響了激酶區(qū)的結(jié)構(gòu)，阻礙了伊馬替尼與激酶區(qū)的相互結(jié)合。

一種新的酪氨酸激酶抑制劑蘋果酸舒尼替尼(Su011248，SUTENT)，對于血小板衍生生長因子受體(PDGFRa和PoGFRp)、血管內(nèi) 皮生長因子受體(VEGFRI、VEGF咫和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fm，樣酪氨酸激酶一3(FLT3)、集落刺激因子受體(CSF 一IR)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(RET)是一種強效抑制劑。體外實驗結(jié)果表明舒尼替尼能抑制表達失調(diào)的靶向受體酪氨酸激酶 (PDGFR、RET或KIT)的腫瘤細胞生長，體內(nèi)試驗結(jié)果表明其能抑制PDGFRp一和vEGFR-2一依賴的腫瘤血管形成。一項隨機、雙盲、安慰劑 對照的舒尼替尼治療既往甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床試驗表明，中位疾病進展時間、疾病無進展生存期、總緩解率(PR)舒尼替尼 都明顯優(yōu)于對照組。而且研究證實舒尼替尼對甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST病人的臨床療效和生存期的影響與腫瘤基因突變類型明顯相關(guān):原發(fā)的 心T外顯子9突變或野生型患者明顯好于外顯子n突變患者;甲磺酸伊馬替尼治療失敗繼發(fā)KIT外顯子13、14突變臨床獲益率明顯優(yōu)于外顯子17、18突變 類行動的患者。舒尼替尼臨床應(yīng)用中最常見不良事件是鼻出血，其次常見的包括直腸、牙釀、上消化道、生殖系統(tǒng)和傷口出血，其他反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、粘膜 炎、皮膚異常和味覺改變，多為輕度，是可耐受且可通過減低劑量、中斷治療或常規(guī)醫(yī)療處理控制的。1/W級不良反應(yīng)<10%，但有嚴重消化道出血報 告，也見影響左室射血分數(shù)(LVEF)下降，但與安慰劑組比較無差異。所以蘋果酸舒尼替尼作為GIST的二線治療是很好的選擇，206年2月，F(xiàn)DA已通 過快速程序批準用于印度格列衛(wèi)耐藥的GIST病人。

3、小結(jié)

GIST是梭形或上皮樣的CDl7l陽性的間葉細胞腫瘤。它具有獨特的分子生物學(xué)特點。治療上首選手術(shù)切除，對于術(shù)后切緣陽性的腫瘤或高度惡性者應(yīng) 給予相應(yīng)的輔助治療;而對復(fù)發(fā)的或者轉(zhuǎn)移者，甲磺酸伊馬替尼是首選，再根據(jù)具體情況采取結(jié)合手術(shù)治療。甲磺酸伊馬替尼治療GIST已成為靶向治療腫瘤成功 的典范。GIST也成為目前實體瘤靶向治療的模型之一。

目前甲磺酸伊馬替尼治療GIST還存在一些問題尚未解決，如完全切除術(shù)前后進行輔助治療的價值和治療持續(xù)時間;如何進行預(yù)測格列衛(wèi)治療的療效，格列 衛(wèi)的耐藥機制和如何預(yù)防以及克服耐藥等問題，出現(xiàn)耐藥后進一步選擇其他靶點藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)開始，而且又有許多新的靶點藥物用于耐藥后GIST病人，如 AMN107等，但都尚在臨床試驗過程中，有待于進一步研究探討。